Sous l'impulsion des jésuites, au début du XVIIIème siècle, la colonie amazonienne s'est développée à partir de la prospection des forêts, de l'établissement de plantations, de l'exploitation du sous-sol.
Vers les années 1500 les premiers colons arrivent pour s’installer à Cayenne mais ne sont pas les bienvenus. Très vite les tribus amérindiennes les rejettent. Après une dizaine de tentatives de colonisation de l’île qui échouent toutes, des colons hollandais arrivent avec les premiers esclaves africains.
La Guyane devient un territoire français en 1644 avec de nombreuses colonies d’esclavagistes qui cultiveront le coton, la canne à sucre, le café, la vanille et le manioc. Le code noir est mis en place en 1685 pour règlementer l’esclavage. L’esclavage est aboli pour la première fois en 1794 mais sera remis en place par la suite par Napoléon Bonaparte.
En 1848, on compte 19 000 habitants en Guyane dont 13 000 esclaves. L’abolition de l’esclavage sera définitivement mise en place en 1848 par le député Victor Schoelcher. L’économie Guyanaise s’effondrera alors puisque les populations noires fuient.
En 1852, Napoléon III décide le transfert du bagne en Guyane. La découverte, en 1855, de gisements aurifères provoque une ruée vers l'or et l'abandon du travail de la terre par les colons.C’est la ruée vers l’or en Guyane, on y découvre un premier site. De ce fait, plus de 10 000 orpailleurs viennent à la recherche de l’or permettant ainsi une croissance économique locale.
En 1989, l'Etat, avec le concours des collectivités locales et celui du Centre National d'Etudes Spatiales (CNES), a mis au point un ambitieux programme de développement régional -le plan PHEDRE (Partenariat Hermès pour le Développement Régional)- afin de mieux intégrer dans ce département les activités spatiales à venir : la fusée Ariane V.